经典BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一类由造血干/祖细胞克隆性异常增殖引起的血液系统恶性肿瘤，主要由JAK2v617f、CALR和MPL等驱动突变所致[1]。除血细胞增多和血栓风险外，MPN患者普遍存在慢性炎症和免疫异常。其中，JAK2v617f突变患者表现出更为显著的免疫失衡[2,3]，但其免疫调控机制仍缺乏系统阐释。
2026年1月6日，bat365正版唯一官网血液病医院（bat365正版唯一官网血液学研究所）张磊主任医师、付荣凤副主任医师团队合作在 Drug Resistance Updates （IF="21.7）在线发表题为“IFNα2b modulates anti-tumor immune responses involving STAT3-associated dendritic cell dysfunction in JAK2v617f-positive myeloproliferative neoplasms”的研究论文。该研究系统揭示了JAK2v617f突变导致抗肿瘤免疫受损的关键免疫学机制，并阐明了IFNα2b发挥免疫调节作用的分子基础。
研究通过流式细胞术与单细胞转录组测序相结合，系统描绘了JAK2v617f阳性MPN患者的免疫图谱。结果显示，与CALR突变型和三阴性MPN相比，JAK2v617f阳性患者存在显著的T细胞数量减少和增殖能力减弱，而这种T细胞缺陷并非由衰老或耗竭所致，而是与树突状细胞（DCs）的数量减少和功能障碍密切相关。
进一步分析发现JAK2v617f阳性MPN患者中DC成熟受阻，抗原呈递能力及共刺激分子表达显著降低，导致其介导的T细胞激活和增殖明显受损。CD11cDTR小鼠模型证实，DC数量减少可直接引发T细胞免疫缺陷、肿瘤特异性T细胞减少，并促进肿瘤生长。此外，JAK2v617f阳性患者存在明显的造血分化偏倚，表现为共同DC前体（CDP）数量下降，Pre-DC以及cDC1和cDC2亚群显著减少，而单核细胞比例升高，从而进一步加重免疫抑制状态。
机制研究发现，STAT3是JAK2v617f阳性MPN中介导DC功能异常的核心转录因子。单细胞转录组、ATAC-seq及CUT&Tag联合分析表明，JAK2v617f突变导致DC中STAT3持续激活，并上调免疫抑制分子FGL2的表达，形成STAT3–FGL2调控轴，从而抑制DC–T细胞相互作用并削弱抗肿瘤免疫反应。
值得注意的是，IFNα2b治疗可显著改善上述免疫缺陷。其能够降低DC中STAT3磷酸化水平，下调FGL2表达，促进DC成熟并恢复其介导的T细胞激活功能。此外，STAT3抑制剂在体外实验中表现出与IFNα2b相似的免疫增强作用，并且在接受IFNα2b治疗的患者中同样有效。这表明STAT3不仅是IFNα2b发挥免疫调节功能的关键靶点，也可能是JAK2V617F阳性MPN的精准治疗潜在的靶点之一。
综上，该研究首次系统阐明了JAK2v617f突变通过STAT3介导的树突状细胞功能障碍导致抗肿瘤免疫抑制的机制，并揭示了IFNα2b通过调控STAT3-FGL2通路恢复DC-T细胞免疫功能的作用基础。该成果为理解JAK2v617f阳性MPN的免疫病理机制提供了新视角，也为MPN基于基因型的免疫治疗策略和IFNα2b联合STAT3靶向治疗提供了理论依据。
bat365正版唯一官网血液病医院（bat365正版唯一官网血液学研究所）张磊主任医师为通讯作者，房丽君主治医师和付荣凤副主任医师为共同第一作者。该项目获得国家科技重大专项、国家自然科学基金、bat365正版唯一官网医学与健康科技创新工程和天津市科技计划项目等的支持。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1368764626000038
参考文献：
1. Vainchenker, W., and Kralovics, R. (2017). Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood 129, 667-679.
2. Haage, T.R., Charakopoulos, E., Bhuria, V., Baldauf, C.K., Korthals, M., Handschuh, J., Müller, P., Li, J., Harit, K., Nishanth, G., et al. (2024). Neutrophil-specific expression of JAK2-V617F or CALRmut induces distinct inflammatory profiles in myeloproliferative neoplasia. Journal of Hematology & Oncology 17, 43.
3. Strickland, M., Quek, L., and Psaila, B. (2022). The immune landscape in BCR-ABL negative myeloproliferative neoplasms: inflammation, infections and opportunities for immunotherapy. Br J Haematol 196, 1149-1158.
供稿：血液病医院
