2026年1月14日，bat365正版唯一官网系统医学研究院/苏州系统医学研究所（简称系统所）李贵登团队联合Fred Hutchinson癌症研究中心的Philip D. Greenberg团队，在 Nature 《自然》和 Immunity & Inflammation 《免疫与炎症》上同步发表题为“ The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8 + T Cell Dysfunction ”（泛素连接酶KLHL6促进CD8+ T细胞抵抗功能障碍）和“ Chronic TCR Signaling - Driven Suppression of the FOXO1 - KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion ”（长期TCR信号通过抑制FOXO1-KLHL6信号轴驱动T细胞耗竭）的研究论文，揭示了持续TCR刺激导致的E3泛素连接酶KLHL6的下调，是驱动T细胞走向耗竭的关键分子事件。这一发现不仅回答了“持续TCR信号如何驱动T细胞耗竭”这一关键科学问题，还为开发新型T细胞免疫治疗策略提供了极具潜力的新靶点，有望推动CAR-T、TCR-T等细胞免疫治疗进一步突破当前普遍面临的“耗竭瓶颈”。
在肿瘤免疫的“战场”上，CD8⁺ T细胞犹如冲锋在一线的士兵。它们通过T细胞受体（TCR）识别肿瘤抗原，从而精准定位并清除癌细胞。然而，在肿瘤或慢性感染的环境中，这些“士兵”往往陷入持久战。持续暴露于抗原信号的刺激下，它们会逐渐进入一种称为“T细胞耗竭”的状态，表现为杀伤功能下降、代谢能力减弱，最终难以有效执行抗肿瘤任务。研究显示，耗竭T细胞并非完全失去功能。其中一部分仍保留了自我更新潜质，能够响应PD-1抗体等免疫治疗，被称为“前体耗竭T细胞”，可视为仍有战斗潜力的“预备役”；而另一部分则进入几乎不可逆转的“终末耗竭”状态，很难被重新激活。终末耗竭T细胞的比例升高，是导致肿瘤免疫治疗失败的一个重要原因。
李贵登团队前期发现甘露糖代谢和酸性微环境能够有助于维持“干性样”的前体耗竭T细胞分化。然而，T细胞耗竭的具体发生机制，长期以来一直是T细胞生物学领域一个悬而未决的核心科学问题。肿瘤抗原触发的TCR信号是启动T细胞抗肿瘤免疫应答的初始“钥匙”，但令人费解的是，这种信号的持续、反复激活，最终却将T细胞推向了功能耗竭的状态，导致其丧失抗肿瘤能力。这背后究竟隐藏着怎样的分子调控网络与关键转化节点？
在这项研究中，李贵登团队设计了一种基于计算分析指导的“双重”CRISPR筛选策略，成功鉴定出KLHL6作为能够同时调控T细胞耗竭程序和细胞内能量代谢的关键泛素化酶。后续实验表明，增强KLHL6表达可显著提升T细胞的肿瘤杀伤能力并改善其线粒体功能。通过追踪T细胞的分化路径，研究进一步确认KLHL6过表达能够有效阻止Tpex细胞向终末耗竭状态分化，并通过维持Tpex细胞的自我更新和存活能力，实现持久抗肿瘤免疫应答。
进一步机制解析发现，TOX和PGAM5是KLHL6的直接作用底物。在慢性感染或肿瘤微环境中，持续性TCR信号刺激引起KLHL6表达持续下调，进而削弱对TOX的泛素化降解，促使TOX蛋白积累，加速T细胞耗竭程序的启动及向终末表型分化。同时，KLHL6表达下调还会通过PGAM5-Drp1信号轴诱导线粒体过度分裂和呼吸功能损伤，进一步加剧T细胞耗竭程度（见图）。
这一基础生物学发现确立了泛素连接酶KLHL6在肿瘤环境下调控T细胞功能的核心地位，也为理解持续抗原刺激下TCR信号如何从激活信号转变为耗竭程序提供了机制性解答。该发现为靶向KLHL6的工程化T细胞改造策略奠定了理论基础，并揭示了潜在的干预靶点，为进一步提升T细胞免疫治疗的疗效开辟了新的思路。
该研究工作得到bat365正版唯一官网医学与健康科技创新工程（2024-I2M-ZD-009）、bat365正版唯一官网中央级公益性科研院所基本科研业务费（2021-RC310-014）、国家自然科学基金（32525028）等项目的资助。
系统所李贵登研究员与Fred Hutchinson癌症研究中心Philip D. Greenberg教授为论文的共同通讯作者，系统所副研究员程洪成、Fred Hutchinson癌症研究中心苏亚鹏博士及bat365正版唯一官网博士研究生潘晓丽为该论文的共同第一作者。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09926-8
https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-025-00023-z
供稿：系统院
