肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。其中，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是最常见的驱动基因变异类型，针对EGFR突变的第三代酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）靶向治疗已成为标准一线方案。然而，约50%-60%的EGFR阳性患者同时携带TP53等抑癌基因（TSG）共突变。这类“EGFR+共突变”人群对三代EGFR-TKI单药治疗反应欠佳，中位无进展生存期显著短于单纯EGFR突变患者，且易产生耐药，成为肺癌精准诊疗中长期存在的“硬骨头”。
2026年3月12日，由bat365正版唯一官网肿瘤医院内科主任、bat365正版唯一官网长聘教授王洁团队提出概念并发起的验证性临床研究ACROSS2正式发表于全球肿瘤学顶级期刊《CA: A Cancer Journal for Clinicians》。该研究是全球首个针对EGFR阳性合并TSG共突变的难治性非小细胞肺癌人群的前瞻性III期临床试验，首次证实“阿美替尼联合化疗”一线强化治疗方案可显著延长PFS，并精准锁定TP53共突变患者为最佳获益人群，为全球肺癌精准治疗提供了高级别循证依据与中国方案。
洞察临床痛点
EGFR突变肺癌的靶向治疗已进入第三代EGFR-TKIs治疗时代，但合并TSG共突变的患者始终面临几个无法绕开的“两难”困境：
“同病不同命”的预后鸿沟：同样是EGFR突变，携带TP53共突变的患者接受三代EGFR-TKI等单药治疗后，中位无进展生存期往往缩短近一半，耐药速度加快，预后显著劣于单纯EGFR突变患者。
“一刀切”的治疗困局：FLAURA2研究证实联合化疗可延长整体人群生存，但化疗的骨髓抑制、胃肠道反应等毒性让部分患者望而却步；同时，约30%-40%的非共突变患者单药即获长期生存，无需承受化疗之苦。
生物标志物驱动的临床盲区：临床上缺乏可靠的标注以提前甄别哪些患者真正需要强化治疗，导致医生陷入“过度治疗”与“治疗不足”的两难境地。
王洁教授团队精准地洞察到这一核心矛盾，提出前瞻性构想：能否摒弃“单药一刀切”思路，转而采用“生物标志物驱动的强化分层治疗”？这一目标的实现，是团队二十余年磨一剑的阶段性成果。
1. 前瞻立论
王洁教授早在2004年从MD Anderson癌症中心回国之初，就提出一个新的理念：肺癌精准治疗不能仅依赖组织活检，必须建立基于外周血动态监测的分子分型体系，进而实现“同病异治”。彼时，液体活检尚属前沿概念，多数专家质疑血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）含量极低，难以指导临床决策。但王洁团队坚信，只有破解实时动态监测的难题，才能真正实现个体化治疗。这一“逆潮流”的构想，成为团队二十年探索的执念。
2. 体系铸基
仅仅有构想是不够的，团队需要用“理论-方法-技术-证据”的全链条来证明其正确性。最重要的方法学难题就是：如何在外周血中稳定、准确地检测驱动基因突变并动态监测耐药演变？王洁团队于2009年在国际上率先建立外周血ctDNA动态检测驱动基因体系，并通过BENIFIT研究，全球首个基于血液ctDNA指导靶向治疗的前瞻性研究，证实血液检测可等效替代组织检测，成果被多国指南采纳。
该全新的方法学体系在精准性、可及性上均处于世界领先水平，获得全球广泛认可：先后在J Clin Oncol、Lancet Oncol等顶刊发表系列文章，基于此，王洁于2010年获国家杰出青年基金项目，并先后以第一完成人获得国家科技进步二等奖、全国创新争先奖、何梁何利奖。
团队进一步开展的CHALLENGE研究进一步验证了外周血检测替代病理检测的可行性与可靠性；FLAME研究则通过动态监测聚焦靶向治疗后ctDNA未清除的难治人群，为强化治疗提供精准靶点。
3. 临床决胜
虽然有了精准的检测工具，但针对EGFR+TSG共突变人群的最佳治疗策略仍是未知数。是继续单药？是联合化疗？联合化疗应持续多久？哪些人真正获益？为了解决这些问题，王洁团队牵头设计了国际首个基于生物标志物分层的概念验证性研究——一项头对头比较阿美替尼联合卡铂-培美曲塞与阿美替尼单药的前瞻性、多中心、随机III期临床试验。研究历时6年，纳入全国多家中心的EGFR阳性晚期非小细胞肺癌患者，通过预先设定的生物标志物分层（TSG共突变状态），首次以前瞻性证据证实：联合化疗可显著延长无进展生存期，且获益主要集中于EGFR+TSG共突变患者。终于，这一“强化分层治疗”的构想照进现实，登顶全球影响因子最高的医学期刊。
匠心攻坚，亮点频出
ACROSS2重塑EGFR共突变肺癌治疗新范式，主要亮点如下：
亮点一：全球首个证实EGFR+TSG共突变人群可从强化治疗获益的III级证据
研究采用精准生物标志物驱动设计，前瞻性入组EGFR阳性晚期非小细胞肺癌患者，依据TSG共突变状态进行分层。结果显示，与阿美替尼单药相比，阿美替尼联合卡铂-培美曲塞使总体人群的中位无进展生存期延长超过3个月（19.78个月 vs. 16.53个月），疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58）。这是迄今为止针对该难治亚组最高级别的循证医学证据。
亮点二：精准锁定获益人群，实现“该强则强、该简则简”
通过预设的亚组分析，研究首次明确：TP53共突变患者是联合治疗显著获益人群（HR=0.55），其中仅携带TP53突变的患者获益更为突出（HR=0.50）。而对于非共突变患者，联合治疗获益不显著。这一发现为临床筛选适合联合化疗的患者提供了清晰的生物标志物依据，真正实现了“该强则强，该简则简”的精准分层治疗。
亮点三：安全可控，依从性良好，具备临床可推广性
联合治疗方案显示出良好的治疗依从性和可控的安全性。79.6%的患者完成至少4个周期卡铂化疗，培美曲塞维持治疗的中位周期数为9个周期。总体不良事件可控，未观察到新的安全性信号，3级及以上不良事件主要为可预期的化疗相关血液学毒性，无治疗相关死亡发生。
总之，ACROSS2研究凭借其前瞻性设计、生物标志物驱动和精准获益人群识别，使“强化分层治疗”在EGFR共突变肺癌中真正发挥了应有的作用。通过联合应用动态ctDNA监测技术与强化化疗方案，团队解决了“单药疗效有限”与“过度治疗风险”之间的临床矛盾。
此次中国原创临床研究登上全球影响因子最高的学术期刊，不是单一的临床试验成功，也非单纯的执着坚守，更不仅仅是时间的积累——这是王洁团队“十年磨一剑”的厚积薄发。从2009年成果首次发表于国际临床肿瘤权威期刊JCO以及系列前瞻性研究BENIFIT、CHALLENGE、FLAME到ACROSS1、ACROSS2，团队用二十余年系统性探索，构建起覆盖EGFR突变肺癌初诊、治疗监测、耐药识别、强化分层全流程的完整证据链闭环，其中多项研究为全球首创。这套诊治体系打破了传统治疗“一刀切”的困局，实现了从经验治疗到精准分层的范式转变，为全球肺癌患者贡献中国智慧。
作者简介
王洁，教授，现任bat365正版唯一官网肿瘤医院内科主任，bat365正版唯一官网肿瘤医院山西医院总院长，bat365正版唯一官网长聘教授，国家杰青。致力于肺癌分子分型基础上的精准诊治及转化研究。主持科技部重点研发计划及国家自然科学基金重点项目等32项。相关系列研究以通讯/第一作者在发表于CA、Lancet Oncol、J Clin Oncol、Lancet等著名期刊160余篇。以第一完成人获得国家科技进步二等奖，获全国创新争先奖、何梁何利基金科学技术与进步奖、吴阶平医药创新奖等。
全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.70071
